Визначення рецепторів естрогену (ER, ЕР) разом з рецепторами прогестерону (PgR, РП) в тканини раку молочної залози протягом багатьох років включає в себе основні показники високого ступеня ймовірності ефективності гормональної терапії. Відповідно до рівнів ЕР також визначається загальний розвиток і прогноз хвороби.
Естроген-рецептор — механізм дії
В даний час відомі 2 типу рецепторів естрогену (РЕ): О ± і ОІ. Хоча експресія рецепторів типу ОІ проводиться пухлинними клітинами раку молочної залози, його функції в нормальних і пухлинних тканинах ще не визначена точно. І, навпаки, рецептор типу О ± досліджений більш детально, і служить в якості прогностичних маркерів для гормональної терапії. Він належить до групи ліганд-активованих ядерних рецепторів. 
Після входу в клітини естроген зв’язується з РЕ, той відділяється від шаперонових білків, до яких приєднаний, просторово змінюється, фосфорилирует і димеризуется. Згодом, зв’язується з фрагментами генів, які в області своїх промотор містять частину, залежну від естрогенів (ERE — estrogen response element). Це призводить до транскрипції генів. Цей метод транслітерації називається класичним.
Комплекс естрадіолу і РЕ може регулювати експресію генів без прямої взаємодії з ДНК, за допомогою інших чинників транскрипції, таких, як комплекс активованого протеїну Fos /Jun і АР-1. Цей метод транслітерації називається некласичних.
Прогестерон-рецептор — механізм дії
Пухлинами з позитивними стероїдними рецепторами вважаються всі пухлини, які мають позитивні рецептори естрогенів і /або прогестерону (PgR, РП). Беручи до уваги той факт, що промотор гена до РП містить частину, залежну від естрогену, експресія РП повинна також служити маркером ендокринної залежності. 
Крім того, доклінічні дослідження показали, що блокада РП в клітинах може викликати пригнічення проліферації і індукцію апоптозу. На підставі цих даних були розроблені інгібітори РП для використання в клінічній практиці. Два з них, онапрістон і мифепристон, були протестовані в клінічних дослідженнях II фази (наступний етап клінічних випробувань не проводилося через втрату комерційної підтримки). Основним механізмом дії онапрістона вважається індукція кінцевої диференціювання, що призводить до загибелі клітин.
Хімічні та фізичні характеристики
Естроген-рецептори належать до сімейства ядерних рецепторів. Як вже було сказано, існують 2 різні форми: О ± і ОІ. Лише недавно ідентифікована форма ОІ, гомологичная формі О ±, відбувається в тимусі, селезінці, яєчниках і насіннєвих клітинах, і має сильне схожість з фитоестрогенами. РЕ-О ± являє собою протеїн, який має молекулярну масу близько 65 кДа (595 амінокислот), з ними пов’язується естрадіол з високою спорідненістю. РЕ-ОІ складається з 485 амінокислот.
З великою ймовірністю, РЕ-ОІ є найкращою мішенню для гормональної терапії.
Молекула РЕ складається з 6 областей. В основному важливі 2 області:
- С-кінцевий домен для зв’язування ліганди;
- ДНК-зв’язуючий домен.
Зв’язування естрадіолу опосередковано через ліганд-зв’язуючий домен, що містить гідрофобну область. Місце зв’язування з ДНК і гормонами розташовані на протеїні РЕ так, що не є пов’язаними і, отже, вони в якійсь мірі незалежні.
Ген РЕ-О ± локалізована на короткому плечі хромосоми 6 складається з 8 екзонів. Ген РЕ-ОІ розташований на хромосомі 14 і також має 8 екзонів. Обидві форми РЕ в природних умовах мають власні сигнальні шляхи, які з’єднані між собою.
Методи визначення
Визначення РЕ (без розбору О ± і ОІ компонентів) і РП виконується як імуногістохімічними методами, так і кількісним ELISA-аналізом або аналізом ліганд-насичення. Між зазначеними вище способами можна припустити деякі відмінності, але всі вони засновані на імунохімічної виявленні протеїну або зв’язування ліганди. 
Рецептори прогестерону відносяться до додаткових параметрів для перевірки гормонального статусу хворих з раком молочної залози. Дія РЕ, як фактора транскрипції, призводить до регуляції транскрипції генів-мішеней, в т. Ч. Гена білка РП. Таким чином, як і раніше є сумнівним від’ємне значення РЕ і одночасне прояв позитивності РП.
Очевидним є те, що, наприклад, антиестроген Тамоксифен, що вводиться пацієнтам з онкологією РЕ-позитивної і РП-негативною, є небажаним агоністом, стимулюючим проліферацію пухлини.
У разі первинної пухлини існують певні межі РЕ, вище яких тканину вважається позитивною. Позитивність визначається по-різному при імуногістохімічної характеристиці (як відсоток позитивних клітин) і при кількісному визначенні в цитоплазмі тканин первинної пухлини (cut-off, як правило, знаходиться на рівні 15 пмоль /г білка в цитоплазмі тканини).
Використання в клінічних цілях
Рецептори до естрогену і прогестерону і їх визначення є дуже важливим дослідженням в діагностиці раку молочної залози, грає ключову роль у виборі методу лікування. Відповідно до розміру первинної пухлини, ураженням лімфатичних вузлів результат цього дослідження важливий для оцінки прогнозу.
Визначення рецепторів естрогену і прогестерону при первинної пухлини є важливим показником критерію гормональної терапії. Спосіб застосування окремих видів гормональної терапії ( Естрогени , Інгібітори ароматази або гестагени) залежить не тільки від стадії пухлини, але також і від стану менопаузи пацієнтки.
На антігормональние терапію, однак, реагує тільки 60-70% пацієнток з позитивністю РЕ. У віддалених метастазах показники естроген і прогестерон-рецепторів зменшуються, їх в первинної пухлини знижується з віком.
Дані останніх досліджень вказують на доцільність визначення обох форм РЕ, до того ж як в цитоплазмі, так і в ядерних фракціях. Важливість недавно певних варіантів РЕ-О ± і виходить із цього молекулярну гетерогенність клітин раку молочної залози, ще належить довести. Цей фактор може пояснити відсутність однорідності відповіді на гормональну терапію. 
Як використовується дослідження?
Тести для визначення присутності рецепторів прогестерону і естрогену повинні виконуватися у всіх знову діагностованих випадків раку молочної залози і при всіх рецидивах. Дослідження на наявність рецепторів прогестерону і естрогену також використовуються в якості індикатора прогнозу і визначення лікування пацієнтів з первинним або рецидивуючим раком молочної залози.
У хворих з наявністю РЕ-позитивних і РП-позитивних пухлин, як правило, є кращий прогноз, ніж у пацієнтів з наявністю РЕ-негативних і РП-негативних пухлин (як щодо загальної виживаності, так і безсимптомного інтервалу). Ці пацієнти також краще відповідають на ендокринну терапію (гормональна терапія, наприклад, із застосуванням Тамоксифену). 
Що означає результат дослідження?
Якщо рак молочної залози є РЕ-позитивним і РП-позитивним, то пацієнтка має прогноз краще середнього, і пухлина може реагувати на ендокринну /гормональну терапію. Чим більше число пухлинних клітин, що містять РЕ /РП, тим більш сприятливого відповіді на лікування можна очікувати.
Якщо рак РЕ-негативний, але РП-позитивний або РЕ-позитивний, але РП-негативний, вигода з ендокринного лікування може бути залучена, але ефект такої терапії може бути знижений.
Якщо рак молочної залози РЕ-негативний і РП-негативний, то пацієнтка, швидше за все, не покаже відповіді на гормональну терапію. 
Рак молочної залози з’являється внаслідок порушень гормонального балансу
Вплив ендокринної терапії у окремих пацієнтів залежить від багатьох факторів, але очікуваний ефект лікування полягає в наступному:
- РЕ-позитивний, РП-позитивний: ефект терапії у 75-80% хворих;
- РЕ-позитивний, РП-негативний: 40-50%;
- РЕ-негативний, РП-позитивний: 25-30%;
- РЕ-негативний, РП-негативний: 10% пацієнтів-менш.
Тестування на наявність рецепторів прогестерону і естрогену (РЕ /РП) проводиться в спеціалізованих лабораторіях, а результати доступні протягом декількох днів після проведення дослідження.
Загрузка...
